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一种结合淀粉样β肽并介导阿尔茨海默病神经毒性的细胞内蛋白质的研究

浏览次数:发表时间:2019-12-16
      β-淀粉样蛋白,是其前体蛋白β淀粉样蛋白前体蛋白的酶解产物,由细胞分泌,在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。它能结合一种被认为使是脱氢酶的酶,这种酶在正常组织中表达,但在神经细胞中又呈现出过度表达。淀粉样蛋白-β免疫沉淀,当培养物暴露于淀粉样蛋白-β时,其内部会迅速重新分布。

      淀粉样β蛋白对这些细胞的毒性作用通过阻断来防止,并通过过度表达来增强。通过与淀粉样β蛋白相互作用,可能导致与一种结合淀粉样β肽并介导阿尔茨海默病神经毒性的细胞内蛋白质,即可对阿尔茨海默病起一定的作用。
 
一种结合淀粉样β肽并介导阿尔茨海默病神经毒性的细胞内蛋白质的研究

      而RAGE介导淀粉样β肽穿过血脑屏障的转运和在大脑中的积累。
      淀粉样β肽又与脉管系统相互作用,影响大脑和脑血流中Abeta的水平,提供了一种放大Abeta诱导的细胞应激的手段,该细胞应激是神经元功能障碍和痴呆的基础。在全身Abeta输注和基因操作小鼠的研究表明,Abeta与血管壁中晚期糖基化终产物(RAGE)携带细胞受体的相互作用导致Abeta穿过血脑屏障(BBB)转运并表达促炎细胞因子和内皮素-1(ET-1),后者介导Abeta诱导的血管收缩。

      RAGE-配体相互作用的抑制抑制了小鼠转基因模型脑实质中Abeta的积累。这些发现表明血管RAGE是抑制Abeta-血管相互作用的致病后果的目标,包括脑淀粉样变性的发展。
 
      为了测试阿尔茨海默氏症β肽是否具有神经毒性的假设,我们将转基因引入小鼠,以指导该肽向神经元的表达。我们发现,转基因在阿尔茨海默病中受到严重影响的大脑区域中表达,导致广泛的神经元变性。而形态学和生物化学证据表明,这些细胞的最终死亡是由凋亡引起的。

      与细胞退化和细胞死亡同时发生的是一种显著的反应性胶质增生。超过50%的转基因小鼠在12个月大时死亡,是对照组小鼠正常寿命的一半。这些数据表明β在体内具有神经毒性,并表明凋亡可能是伴随的神经元丢失的原因,而神经元丢失是阿尔茨海默病的主要细胞特征。
 
(图文来源网络,侵删)

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