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新抗原和T细胞表位定位的研究推动免疫治疗的发展

浏览次数:发表时间:2019-12-23
      新抗原,也称为肿瘤特异性抗原,是一类由肿瘤特异性突变产生的HLA结合肽。它们不存在于正常组织中,因此可以用作区分癌细胞和正常细胞的生物标志物。与那些未突变的自身抗原相比,新抗原可被宿主免疫系统识别为非自身抗原,且新抗原具有潜在的增强的功效、特异性和安全性。所以新抗原是免疫治疗的新方向。研究数据表明,对这些个体特异性新抗原的识别为癌症免疫治疗打开了一扇新的大门。
 
新抗原和T细胞表位定位的研究推动免疫治疗的发展。
 
      导致T细胞反应的新抗原的免疫原性早已在人类中得到证实。最近,独立的临床研究结果为基于新抗原的癌症疫苗来诱导针对晚期黑色素瘤的强有力的新抗原特异性T细胞反应提供了可靠的证据,研究表明,新抗原结合肽具有显著的安全性和有效性。这些研究的成功,激发了人们对研发针对新抗原的癌症疫苗的热情。
 
      然而,新抗原发展中的一个关键挑战是免疫原性新抗原是非常罕见且难以预测的,并且TCR信号是非常复杂的,因为抗原多肽的不能均匀的结合,这会导致功能性TCR信号的结构难以推断。

      因此,在新抗原多肽的结合技术上我们需要优化准确的预测算法和验证工具,以便准确预测结合肽和可靠选择高免疫原性新表位。为此,我们在候选抗原的情况下进行细胞毒性、细胞因子释放和增殖的测定,而抗原特异性人群和其他人群的肽-MHC四聚体增强了这些测定结果。

      而我们采取了其他几种方法来绘制未知的T细胞特异性和新抗原。最近的一种方法是在靶细胞表面展示肽,作为与MHC的单链融合体。保证t细胞与同源抗原的结合,从而导致三胞症或合成信号分子的激活,达到分离出被识别的靶细胞的目标。另一种方法是在酵母表面展示共价连接到MHC分子上的遗传编码随机肽,并使用可溶性TCRs来泛化酵母文库以进行肽-MHC结合。

      值得注意的是,无论是酵母展示还是单链方法都不需要内源性抗原处理,也不需要功能性激活T细胞,这就不确定所鉴定的抗原在体内是否具有生理意义。
 
      为了克服这一障碍,我们基于细胞的集合筛选、高通量、开发一个全基因组平台,用于通过T细胞系统鉴定抗原。该平台利用慢病毒将抗原文库递送到细胞中,用于内源性处理和主要组织相容性复合体(MHC)分子的呈递,从病毒和人类全基因组文库中正确识别T细胞受体的同源抗原。通过靶细胞中活性的荧光报告来监测TCR的抗原识别,从而表征肿瘤来源的TCR的反应性。
 
(图文来源网络,侵删)
 

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