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两种逆转录肽与肽类药物的固有缺陷阻碍

浏览次数:发表时间:2020-01-10
      尽管肽类药物具有很好的特性,但它们的发展仍然受到蛋白酶敏感性、肾脏清除作用和免疫系统活化三个固有缺陷的阻碍。因此,专家研究了两种逆转录肽(h2n-hrpyiah-conh2和h2n-pwvpswmpprht-conh2),它们对蛋白酶具有抗性,保留了亲本原有的 bbb 穿梭活性,但免疫原性远低于亲本肽。 
 
两种逆转录肽与肽类药物的固有缺陷阻碍
 
      因此,我们设想,表现出与其母肽相似的拓扑结构的逆肽,将扩展药物进行设计,并帮助克服导致肽药物在前期和临床试验中失败的因素。此外,我们还揭示了避免或引发治疗性多肽特异性体液反应的要求,这可能对疫苗设计和多肽治疗剂都有很大的影响。 
 
      这些分子在自然界中的相关存在,通过完善的固相多肽合成(spps)也非常易于合成,这促进了它们在制药业的研究和应用。与传统的药物化学(低分子量有机分子)开发的疗法相比,肽显示出更好的溶解度曲线,尽管这取决于氨基酸序列。 
 
      虽然从毒性的角度来看,自然界中存在大量的肽是有利的,但它们的结构有两个主要缺点,即蛋白水解酶引起的蛋白酶降解和免疫原性存在一定的风险。此外,这类疗法显示,由于肾脏的清除作用会导致血浆的半衰期非常的短。然而,一些方法已经部分解决了这些问题。我们可以通过使用非天然氨基酸肽等多肽衍生物,以及其他类别的肽多米来避免蛋白酶识别,从而降解多肽。 
 
      此外,可以通过增加肽的分子量(更确切地说,是它们的流体动力学半径)来延长其血浆半衰期。目前,人们已广泛研究了多肽(作为 mhc i / ii 类天然配体)的免疫原性。 
 
      虽然疫苗开发需要激活免疫应答,而其他治疗方法则不需要引起这种类型的应答。但很少有方法能有效地减少免疫系统的识别/反应。聚乙二醇化可能是最广泛使用的减少免疫原性的方法,尽管已报道会产生不利的免疫效应,即体液反应。反转d肽(含有亲体肽的反转和反转对映异构体)a是从亲体肽衍生而来的肽,由l-氨基酸制成,其序列被反转并由 d- 氨基酸制成。 
 
      这种重排结合了d-多肽的特性,即蛋白酶抗性,并与反向氨基酸序列导致拓扑结构与亲本多肽不完全重叠,但对短序列12,13实现了良好的拟态。我们将上述策略应用于一类多肽bbb穿梭(分别为h2n-haiyrpr-conh2和 h2n-thrppmwspvwp-conh214,即 hai 和 thr 多肽)。 
 
      血脑屏障是来源不同的分子实体,例如合成肽或天然肽,它们有能力穿过血脑屏障,当与药物共价结合时,不能单独穿过血脑屏障,就能将它们送入中枢神经系统。 
 
      那些通过受体介导的转染也包含在“分子特洛伊木马”的术语中。虽然在bbb只有少数的临床试验报告,但这些分子中的大部分有效地达到了他们的目标。在多项研究中,hai和thr的亲本均显示有效的bbb通透性,经过实验,科学家证实了 bbb 穿梭能力和 retro-d-thr21和 retro-d-hai 的蛋白酶抗性。 
 
(部分图文来源网络,侵删)
 

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